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"Drivers of Structural Features in Gene Regulatory Networks: from biophysical constraints to biological function"

Olivier Martin, André Krzywicki et Marcin Zagorski

Physics of Life Reviews, juillet 2016 - DOI information: 10.1016/j.plrev.2016.06.002

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La ou les fonctions d'une macromolécule se reflètent souvent dans sa structure (par exemple tri-dimensionnelle) ; ce constat justifie le très grand nombre de travaux qui cherchent à décrire la structure de protéines ou de complexes protéiques pour en deviner leur(s) fonction(s).

De telles relations entre structure et fonction s'étendent-elles à d'autres systèmes ?

Dans la publication "Drivers of Structural Features in Gene Regulatory Networks: from biophysical constraints to biological function", Olivier Martin et ses collaborateurs se sont intéressés au cas de réseaux de régulation génétique et plus spécifiquement, à déterminer dans quelle mesure la fonction d'un tel réseau contraint son architecture. Par exemple : quel gène agit sur quel autre, ou encore quels gènes forment des sous-groupes conduisant à des sous-fonctions identifiables ? Si de telles relations existent, elles doivent laisser une trace dans les organismes observables aujourd'hui car elles contraignent les trajectoires évolutives.

Dans leur article de revue (citant plus de 200 publications), les auteurs  arrivent à la conclusion qu'il existe de nombreux cas de convergence d'architecture de réseaux génétiques chez des organismes très divergents à condition que leurs régulations aient des fonctions semblables. Ces fonctions peuvent découler d'un patron d'expression génique qui suit un schéma temporel particulier ; c'est le cas par exemple de la chronologie d'expression de plusieurs gènes majeurs impliqués dans le cycle cellulaire, bien étudié chez la levure. Elles peuvent aussi découler de schémas d'expression spécifiques à chaque tissu comme on le voit chez les organismes pluri-cellulaires, où chaque tissu se différencie des autres par un patron d'expression différent pour le même ensemble de gènes.

L'importance de la modélisation

picture from Z. Burda et al. PNAS 2011;108:17263-17268Il a fallu s'assurer que ces cas de convergence ne résultaient pas de l’existence d'un ancêtre commun. Une « preuve » assez convaincante d'indépendance vis-à-vis des ancêtres est donnée dans plusieurs des travaux discutés dans la revue de Martin et al. ; ces travaux montrent que dans des organismes très divergents, les réseaux de régulation font intervenir des gènes différents tout en utilisant la même architecture des interactions. D'autres preuves sont apportées par la modélisation où l’on simule des trajectoires évolutives de réseaux génétiques. Ces simulations montrent que les interactions se font et se défont si bien que l'influence d'un ancêtre commun peut s'effacer assez vite alors que des architectures semblables reviennent constamment. Au contraire, si l’on change la fonction du réseau dans ces simulations, ce sont d'autres architectures qui apparaissent. On en conclut que la relation structure-fonction s'étend bien à des systèmes relativement complexes comme les réseaux de régulation génétique. Un point relativement peu reconnu dans l'ensemble des articles couverts par cette revue est que les cas de convergence évolutionnaire sont d'autant plus faciles à détecter que les réseaux sont parcimonieux en interactions, c'est-à-dire que chaque gène interagit avec peu d'autres. Là encore, la modélisation apporte des justifications assez simples de ce résultat ; elle montre aussi que la nature biophysique de ces interactions les pousse naturellement à être rares. Cette propriété permet de plus l'émergence de petits sous-groupes connectés de gènes formant des « motifs » dans le réseau. Les gènes dans ces motifs opèrent ensemble et conduisent à des fonctions que l’on peut identifier, que ce soit par l'expérience ou par la modélisation.

 

Définitions

Réseau de régulation génétique : un ensemble de gènes qui s'influencent les uns les autres. Un tel réseau est souvent représenté par des sommets (un pour chaque gène) et une arête entre sommets pour chaque interaction de régulation entre les deux gènes associés.
Fonctions d'un réseau : alors que la fonction d'une macromolécule se résume souvent à la formation d'un complexe avec éventuellement une conséquence biochimique (phosphorylation d'un acide aminé, catalyse d'une réaction enzymatique, …), la fonction d'un réseau génétique est de réguler. Cette régulation peut conduire à maintenir l'état de la cellule (et donc son expression génique) proche d'un état de référence. Elle peut aussi servir à détecter un signal et piloter une réponse qui change l'état de la cellule.